2012年诺贝尔化学奖——G蛋白偶联受体（GPCRs）研究

之前做过一个很粗糙的对关于2012年诺贝尔化学奖的调查，看了很小一部分文献和介绍，对这个奖的基本内容有一些认识，但只限于了解层面，后来在向老师和同学们汇报的时候就发现自己其实很多都不懂，我能做的就是把我知道的东西告诉给想要知道这方面知识的那些人，尽可能的用能够理解的方式。我发现一旦对某个领域产生兴趣想要了解其基本内容，就会发现这个“对基本内容的了解”的过程也不是那么简单，这就像是一个人突然觉得哲学有点意思，想要了解一下西方著名的几个哲学家的思想，打着浏览的口号去看几本关于那个人的书，但最终会发现“浏览”和“不看”的作用是一样的，有些知识可以浏览，但有些知识越浏览自己会越无知。所谓“隔行如隔山”就是这个道理。

2012年诺贝尔化学奖是关于G蛋白偶联受体（维基百科）的研究，由两位美国科学家罗伯特·莱夫科维茨（维基百科/个人网页）和他的博士后学生布莱恩·科比尔卡（维基百科/斯坦福大学个人主页）获得。他们的研究长达30年之久，他们的研究成果在很大程度上使得我们对细胞内的受体如何完成错综复杂的工作有了分子机制层面上的理解[1]。

G蛋白偶联受体（GPCRs）

那G蛋白偶联受体（GPCRs）到底什么是什么东西呢？通过我们对细胞研究的不断深入，人们发现形体极其微小的细胞在结构和功能上都有非常复杂的特点。细胞内的细胞器各司其职，在各种酶的调节作用下完成各自的代谢工作，保证了生物体的生命活动的稳定运行。而把细胞内部与外部分隔开的就是细胞膜。细胞膜有磷脂双分子层构成，夹杂部分蛋白质成分，正是这层膜保证了细胞内部的稳定环境，使外部环境的剧烈影响不至于导致细胞的死亡。

G蛋白就是一种细胞内部（浅蓝色）的蛋白质，如图中的红色部分所示。细胞外（蓝色）存在着分散的配体物质（黄色），G蛋白偶联受体则是图中横跨在细胞膜上的杆状物质。细胞外的配体相当于刺激物，有机体（比如人）在受到某种外部刺激之后神经系统会发生作用，指挥某种细胞（分泌细胞）分泌出某种调节物质以应对这种外部刺激。而这种刺激物是如何导致其作用细胞（区别于分泌细胞）作出相应的调节的？这一调节过程是如何在分子水平上完成的？这就是对G蛋白偶联受体的研究内容。

截至现在已经有三项诺贝尔奖与G蛋白的研究相关，而且这三项诺贝尔奖分别针对细胞外、细胞内和细胞膜三个研究对象展开，具体研究内容在后面会有介绍。

人（当然包括其他生物机体在内）对于诸如嗅觉、视觉、味觉的刺激必定会做出一定的反应。这种反应信号通过神经的传导会指令某一类细胞作出反应，以应对这种刺激造成的潜在伤害。这种过程不像我们闻到恶臭就做出掩鼻逃避的动作那么明显而容易理解，而是一种我们不能察觉的细胞水平上的激素的分泌调节。这是细胞所具有的功能，不受我们直观意志的控制，产生和消退都发生在无形之中，但其对人的重要性却丝毫不亚于我们的呼吸和心脏。

每个人都有紧张的时候，比如黑夜中觉得有“鬼‘在后面跟踪自己，这时候会被吓得心跳加速，浑身颤抖，呼吸急促。遇到这种情况，大脑会接收到这种刺激信号（通过眼睛等感觉），首先肢体会在大脑神经的控制下作出反应，其次脑垂体会释放激素到血液中从而使肾上腺素发挥作用。肌肉、肝脏、心脏、肺等都会马上作出反映。脂肪、糖类的分解提升了血糖浓度，支气管扩张，心跳加快，现在肌肉就能够获得更多的能量和氧气而保证你迅速逃跑了。[2]

霍乱（维基百科）这种可怕的传染病，其致病原因是由于霍乱弧菌产生的霍乱毒素，把G蛋白锁定在了活性状态，从而使细胞脱水，阻碍了细胞吸收钠离子和水分子，使患者产生脱水等症状，甚至危及生命。如果能对G蛋白及其在细胞膜上的调控机制有全面的认识，就能够通过改变某些因素的作用而达到解除或加强某种调控的目的，从而解决人类此方面的科研和医学难题。

关于G蛋白偶联受体的研究开始与大约上世纪初。1901年科学家就已经发现活性细胞表面存在着“受体物质”，1958年科学家发现了激素的调控机制，1971年科学家发现了G蛋白及这种营养物质在细胞内外信号传递过程中所起的作用，后两项研究由于其具有突破性成果均被授予诺贝尔奖。2012年的化学奖则专门研究细胞内外信号传递过程中G蛋白受体是如何作用的，在分子水平上明晰了这一跨膜调控过程。

1971年诺贝尔生理学或医学奖

1971年的诺贝尔生理学或医学奖被授予美国人厄尔·威尔伯·萨瑟兰，以表彰他在激素刺激机制方面的研究。具体地说，他考虑到为什么肾上腺素对肝脏的作用会导致多糖向单糖的分解，研究了这种调节机制的原因。人在感受到压力的时候，肾上腺会分泌肾上腺素并释放到血液中，血液把激素传输到肝脏，肝脏通过分解糖份获取更多的能量，从而缓解这种压力所带来的不适。萨瑟兰首先发现肾上腺素完成这一调控是通过激活一种酶：Phosphorylase（磷酸化酶）。后来他又发现这种激活过程是通过细胞内的一直当时未知的物质作为中间体而完成的，如果把肾上腺素的刺激看作是“第一信使”，那么这种物质所起的作用就是“第二信使”的作用。这种新发现的物质是一种核苷酸物质，被命名为环磷酸腺苷（Cyclic adenosine monophosphate, cAMP）。[3]

这一过程可以理解为激素在细胞外集聚会给膜上的受体以刺激信号，受体产生环磷酸腺苷作为次级信号激活相关酶（磷酸化酶）的活性，酶的作用使得糖份得到分解，能量得到提升。

1994年诺贝尔生理学或医学奖

1994年的诺贝尔生理学或医学奖被授予美国科学家艾尔佛列·古曼·吉尔曼和马丁·罗德贝尔，以表彰他们发现G蛋白及其在信号传导过程中所扮演的角色的研究。当时人们已经知道是激素把细胞外的信号传递到细胞内部，但还不清楚细胞是如何把信号传递进去的。这两位科学家首先发现了G蛋白，这种蛋白质和三磷酸鸟苷(GTP)相连，是细胞内外信号传递的关键性物质。信号从胞外到胞内可以看成是经过三个步骤：受体的区分、G蛋白的传导、信号的放大。他们对信号传导者即G蛋白的发现以及对其化学成分的分析使得人们对G蛋白有了全新的认识。[4]

G蛋白有三种肽链组成，能够处于活性状态或者非活性状态，取决于反应物的种类和数量。当其处于活性状态时，会具有不同的放大效果，从而把不同的信号放大，传递到细胞内部。这两位科学家还做了很多验证工作，确认了G蛋白作为信号传递过程中的关键物质在发挥其作用时是如何完成调控动作的。

前面所述的是背景知识，目的只是说明关于G蛋白偶联受体方面的研究到底有多么重要，有哪些研究成果，有哪些问题已经解决。我自己也很不清楚，单就一方面的研究就能够下载到好多篇关键性文献，能够深入了解需要花大力气。总结上面说写的，无外乎我们首先知道了细胞外激素是怎么能够把刺激信号传递到细胞内的，然后知道了是什么物质传递了这一信号，并且是如何传递的。但我们不知道在传递的过程中蛋白质分子是如何交流的，也就是说传递的细节我们还不知道，这就是2012年诺贝尔化学奖获得者所研究的内容。

而他们的研究具体内容是什么呢？可以简单的概括三方面的突出贡献。

1.检测并可视化分子；
2.对蛋白质基因序列的的克隆和排序；
3.构建模型并完成了机理研究。

具体来说，他们首先利用碘同位素标记的方法检测到了与肾上腺膜制剂相连的受体蛋白，而且把这种蛋白质的三维结构进行了表征。

另外，三元复合体模型的提出，使人们对G蛋白偶联受体的整体结构和作用有了全面的认识，这是三个不同的结构单元，在它们的共同作用下完成了胞外信号的识别与传递过程。

而对信号机制的研究使我们对这一过程有了更加清晰的认识，受体蛋白的构型变化在这个过程中是起决定性作用的。就像捆住一束鲜花，一端结构的变化必然会造成另一端结构的变化。当有信号物质聚集在细胞膜外时，受体蛋白会感受到这种刺激，通过其结构的微小变化而把这种信号传递到了蛋白的另一端，也就是细胞内部，例如对胞内特定酶的活性的调节就是这一过程的生动展示。

而这一方面的系列研究的开创性贡献在于研究者对β2-adrenergic receptor（β2- 肾上腺素受体）的克隆和基因序列测序工作。通过与视紫红质（Rhodopsin）的基因序列的对比发现，这些受体蛋白同属同一谱系。包括肾上腺素、多巴胺在内的多种激素调节都是由同样的一类物质完成，这种蛋白质7次跨膜具有折叠形态，也就是G蛋白偶联受体。

最后是我的一点思考。首先要去面对问题，领域内存在的问题是什么，为什么难以攻克，已经发展到什么阶段，都必须搞清楚。其次要有长期的积累和意志力，没有什么事情是没有困难的，具有坚韧不拔的意志力的人才有可能在科学领域做出一些成绩。而且，还需要有构建联系的能力，一个理论体系的构建不仅仅需要海量的工作，还需要实现这些理论相联系的头脑。

我要说的就是这些，谢谢！

参考内容：
[1] The Nobel Prize in Chemistry 2012-Scientific Background(PDF)
[2] The Nobel Prize in Chemistry 2012-Popular Information(PDF)
[3] The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1971
[4] The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1994